Tirreno-Adriatico 1981 est la 16e édition de la course cycliste par étapes italienne Tirreno-Adriatico. L’épreuve se déroule entre le 14 et le 19 mars 1981, sur un parcours final de 835 km. Le vainqueur de la course est pour la deuxième année consécutive l'Italien Francesco Moser (Famcucine-Campagnolo).