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Selon trois essais contrôlés randomisés, la circoncision permet de réduire la propagation du sida de 38 % à 66 % lors des rapports vaginaux, pour le partenaire masculin. L'hypothèse de cette réduction des risques d'infections fut avancée dès 1986, puis confirmée, par les études éthiquement et méthodologiquement douteuses, au cours des années 2000. Cette protection partielle qu'offre la circoncision face au VIH est due à la suppression du prépuce, considéré comme la « porte d'entrée du virus chez l'homme », car il constitue une « surface muqueuse riche en cellules immunitaires qui sont la cible du VIH ».
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Selon trois essais contrôlés randomisés, la circoncision permet de réduire la propagation du sida de 38 % à 66 % lors des rapports vaginaux, pour le partenaire masculin. L'hypothèse de cette réduction des risques d'infections fut avancée dès 1986, puis confirmée, par les études éthiquement et méthodologiquement douteuses, au cours des années 2000. Cette protection partielle qu'offre la circoncision face au VIH est due à la suppression du prépuce, considéré comme la « porte d'entrée du virus chez l'homme », car il constitue une « surface muqueuse riche en cellules immunitaires qui sont la cible du VIH ». Fortes des résultats de ces études réalisées dans des zones où sévit une épidémie généralisée du virus (prévalence supérieure à 3 %) et où sa transmission est essentiellement hétérosexuelle, l’OMS et ONUSIDA ont indiqué, en mars 2007, que la circoncision médicale est une stratégie additionnelle dans la lutte contre l’épidémie de sida dans des régions similaires. Ces zones étant, à quelques exceptions près, toutes situées en Afrique subsaharienne des programmes de circoncision des hommes, des enfants et des nourrissons comme moyen de réduction des risques y ont été initiés. En juillet 2010, l’OMS affichait l’objectif d’étendre la circoncision à 80 % des hommes et des nouveau-nés de l’est et du sud de l’Afrique. En 2013, l'ONUSIDA et l'OMS faisaient savoir que 3,2 millions d'hommes africains avaient été circoncis dans le cadre de services spécifiques et que 20 millions devraient l'être d'ici 2015. En 2018, près de 19 millions d'hommes africains ont été circoncis afin de prévenir la contamination par le VIH . Hors des zones africaines à haute prévalence, certains pays tels que la Chine ou la République dominicaine ont indiqué vouloir implanter des programmes de promotion de la circoncision. Différentes études d'acceptabilité de la procédure ont été conduites dans ce cadre. L'utilisation de la circoncision comme moyen de réduction des risques dans les pays développés est toutefois sujette à controverse. Si les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies estiment que le personnel médical devrait informer tous les parents de garçons ainsi que tous les adolescents et hommes adultes non circoncis sur les bénéfices médicaux de la circoncision et l’American Academy of Pediatrics indique que la prévention du sida par la circoncision est incluse dans les avantages liés à l'opération (ceux-ci l'emportent sur les risques sans toutefois conduire à la circoncision systématique de tous les nourrissons), à l'inverse le Conseil national du sida français estime que la circoncision est « une modalité discutable de réduction des risques de transmission du VIH » qui n'est « pas applicable dans les pays du Nord ». La méthodologie des trois essais contrôlés randomisés fut par ailleurs l'objet de critiques dans la littérature scientifique, s'agissant tout particulièrement de la méthodologie et de l'éthique.